Биохимия простагландины

Объясняется это тем, что, помимо широкого распространения в тканях, они оказывают сильное фармакологическое действие на множество физиологических функций организма, регулируя гемодинамику почек, сократительную функцию гладкой мускулатуры, секреторную функцию желудка, жировой, простогландины, вероятно, не являются «истинными» гормонами, водно-солевой обмен и др.

Имеются данные, свидетельствующие, что но модулируют действие гормонов; биологические эффекты простагландинов, по-видимому, опосредованы через циклические нуклеотиды. В последнее время были подтверждены представления С. Бергстрёма, что предшественником всех простагландинов являются полиненасыщенные жирные кислоты, в частности арахидоновая кислота (и ряд её производных, дигомоY -линоленовая и пентаноевая кислоты, в свою очередь образующиеся в организме из линолевой и линоленовой кислот). Арахидоновая кислота после освобождения из фосфоглицеридов (фосфолипидов) биомембран, в зависимости от ферментативного пути превращения, даёт начало простагландинам и лейкотриенам по схеме: Фосфоглицериды Н 2 О Фосфолипаза Арахидоновая кислота Простаноиды Лейкотриены 1) Простагландины 1) ЛТ А 2)Простациклины 2)ЛТ В 3)Тромбоксаны (Т X ) 3)ЛТ С 4)ЛТ D · Циклооксигеназный путь Первый путь получил наименование циклооксигеназного пути превращения арахидоновой кислоты, поскольку первые стадии синтеза простагландинов катализируется циклооксигеназой, точнее простагландинсинтазой.

Известные к настоящему времени данные о биосинтезе основных простаноидов обобщены в след. схеме: соон Арахидоновая кислота Аспирин Простагландин-синтаза Индометацин 2 О 2 соон соон О ОН Простагландина эндоперекиси PG 2 Н 2 О соон О О R 1 НО R 1 НО R 1 Тромбоксан А 2 ОН ОН Простациклин ( PGI 2 ) НО R 2 О R 2 НО R 2 15- Кетометаболиты c оон ОН О соон ОН Тромбоксан В 2 (Т x В 2 ) ОН О 6,15- Дикетопростагландин F 1а (Циклооксигеназный путь превращения арахидоновой кислоты R 1 -R 2 - боковые цепи, идентичные для всех трёх простагландинов). Видно что центральным химическим процессом биосинтеза является включения молекулярного кислорода (двух молекул) в структуру арахидоновой кислоты, осуществляемое специфическими оксигеназами, которые, помимо окисления, катализируют и циклизацию с образованием промежуточных продуктов простагландин-эндоперекисей PG H 2 , обозначаемых PGG 2 и PGH 2; последние под действием простагландин-изомераз превращаются в первичные простагландины и тромбоксаны синтезируются из указанных промежуточных продуктов при участии отличных от изомераз ферментов. · Первичные простогландины . Первичные простагландины синтезируются во всех клетках (за исключением эритроцитов), действуют на гладкую мускулатуру желудочнокишечного тракта, репродуктивной и респираторной тканей, а также сосудов, модулируют активность других гормонов, автономно регулируют нервное возбуждение , процессы воспаления(медиаторы), скорость почечного кровотока; действие их опосредовано через ц АМФ и ц ГМФ. Тромбоксан А синтезируется преимущественно в ткани мозга, селезёнки, легких, почек, а также в тромбоцитах и воспалительной гранулеме; он вызывает агрегацию тромбоцитов, способствуя, тем самым, тромбообразованию и, кроме того, оказывает самое мощное сосудосуживающее действие среди всех простагландинов.

Простациклин (PGI 2 ) преимущественно синтезируется в эндотелии сосудов, сердечной мышце, ткани матки и слизистой оболочке желудка. Он расслабляет, в противоположность тромбоксану, гладкую мускулатуру сосудов и вызывает дезагрегацию тромбоцитов, способствуя фибринолизу.

Следует отметить особое значение соотношения тромбоксаны: простациклины, в частности Т х А 2 : PGI 2 для физиологического статуса организма.

Оказалось, что у больных, предрасположенных к тромбозам, имеется тенденция к смещению баланса в сторону агрегации; у больных, страдающих уремией, напротив, наблюдается дезагрегация тромбоцитов.

Выдвинуто предположение о важности соотношения Т х А : PGI 2 для регуляции функции тромбоцитов in vivo , сердечно-сосудистого гомеостаза и т.д.

Начальной стадией катаболизма “Классических” простагландинов является стереоспецифическое окисление ОНгруппы у 15- го углеродного атома с образованием соответствующего 15- кетопроизводного.

Фермент, катализирующий эту реакцию, 15- оксипростагландиндегидрогеназа открыт в цитоплазме, требует наличия НАД или НАДФ. Тромбоксан инактивируется in vivo или путём химического расщепления до тромбоксана В 2 или путём окисления дегидрогеназой или редуктазой.

Аналогично PGI 2 (простациклин) быстро распадается до 6- кетоPGF 1а in vitro , а in vivo инактивируется окислением 15- оксипростагландиндегидрогеназой с образованием 6,15- дикетоPGF 1а. · Липооксигеназный путь Второй путь превращения арахидоновой кислотылипооксигеназный путьдаёт начало синтезу ещё одного класса биологически активных веществлейкотриенов.

Особенности структуры лейкотриенов заключаются в том, что хотя они и содержат 20 углеродных атомов (как и простаноиды), однако у них отсутствует циклическая структура, все они содержат по четыре двойных связи и, наконец, некоторые из них образуют пептидолипидные комплексы с глутатионом или с его составными частями (лейкотриен Д может далее превращаться лейкотриен Е, теряя остаток глицина). Основные биологические эффекты лейкотриенов связаны с воспалительными процессами, аллергическими и иммунными реакциями, анафилаксией и деятельностью гладких мышц. В частности, лейкотриены способствуют сокращению гладкой мускулатуры дыхательных путей, желудочнокишечного тракта, регулируют тонус сосудов, обладая сосудосуживающим действием и стимулируют сокращение коронарных артерий.

Катаболичекие пути лейкотриенов окончательно не установлены. · Интракавернозные инъекции Интракавернозные инъекции являются сравнительно молодым методом лечения эректильной дисфункции (импотенции). Основоположником этого метода лечения является сосудистый хирург Р. Вираг (R.Virag), который в 1982 году впервые стал применять инъекции папаверина в половой член. Метод быстро нашел сторонников и вскоре с целью коррекции эрекции стал применяться другой сосудорасширяющий препарат - фентоламин. К сожалению, значительное количество осложнений интракавернозных инъекций (приапизм, фиброз кавернозных тел) заставили большинство врачей отказаться от их введения. В настоящее время для интракавернозных инъекций используются простогландины Е (препарат Эдекс). Впервые простогландины были обнаружены как вещества, синтезируемые предстательной железой. По имени этой железы (prostate gland) они и получили свое название. Позже выяснилось, что простогландины вырабатываются не только в предстательной железе.

Простогландины обладают сосудорасширяющим действием. При введении в кавернозные тела полового члена они вызывают расширение мышечных клеток кавернозных тел, расширяют кровеносные сосуды. В результате приток крови усиливается и возникает эрекция.

Достоинствами интракавернозной терапии является высокая эффективность. Для возникновения эрекции необязательна эротическая стимуляция. · Биологическое действие простагландинов. В настоящее время не вызывает сомнений, что простагландины обладают широким спектром фармакологического действия, вызывая при введение изменения почти во всех тканях.

Вместе с тем вопрос об их физиологическом действии ещё далёк от разрешения, хотя в последнее время в этом направлении уже достигнуты определённые успехи.

Данные об изменении эндогенного синтеза простагландинов под влиянием различных факторов свидетельствуют в пользу предположения о том, что простагландины играют немаловажную роль в целом ряде процессов, протекающих в организме животных и человека.

Действие простагландинов в организме характеризуется рядом особенностей, одной из которых является локальность эффекта простагландинов. Ввиду широкого распространения ферментов, метаболизирующих простагландины, действие последних ограничивается главным образом тканью, в которой они синтезируются. В последнее время для простагландинов показано взаимодействие со многими гормонами, а также с цАМФ, что может быть одной из причин, обусловливающих необычную универсальность действия простагландинов.

Действие простагландинов на гипофиз Это действие впервые начал изучать Зор и его сотрудники, показавших, что инкубация половинок гипофизов крыс с ПГ-Е приводит к увеличению содержания цАМФ. Максимальный прирост, более чем в 20 раз, наблюдается при дозе 20 мкг/мл , тогда как при минимально эффективная доза ПГ-Е 1 равняется 0,1 мкг/мл. ПГ-F, ПГ-В и ПГ-А не активны.

Позднее эти данные были подтверждены другими исследователями, показавшими также, что накопление цАМФ под влиянием простагландинов обусловлено активацией аденилциклазы и сопровождается повышенным освобождением из гипофиза ЛГ, СТГ, ТТГ и АКТГ. 7-окса-13-простиноевая кислота, ингибитор действия простагландинов, подавляет стимулирующее влияние ПГ-Е 1 на образование цАМФ и СТГ, а также снижает освобождение ТТГ в ответ на синтетический рилизинг-фактор.

Активация освобождения гипофизарных гормонов под влиянием простагландинов наблюдается и в условиях «ин виво». Действие простагландинов на надпочечники. В опытах «ин виво» было установлено, что ПГ-Е при внутривенном введении в дозах 0,125-4,0 мкг на 100 г вызывает увеличение содержания кортикостерона в периферической крови и надпочечниках крыс при одновременном снижении в последних холестерина и аскорбиновой кислоты. ПГ-F и ПГ-А были неактивны.

Отсутствие действия ПГ-Е 1 у гипофизэктомированных и у получавших морфий крыс позволяет предполагать, что изменение функциональной активности надпочечников опосредовано через стимуляцию гипофиза и гипоталамуса.

Возможность такого действия простагландинов доказана экспериментально.

Вместе с тем в опытах «ин виво» была показана возможность и непосредственного действия простагландинов на надпочечники. Так ПГ-Е 2 увеличивал эндогенное образование кортикостерона при инкубации декапсулированных суперфузированных половинок надпочечников крыс.

Действие ПГ-Е 2 на стероидогенез оказалось сходным с действием АКТГ, но было более кратковременным. В надпочечниках, полученных от гипофизэктомированных крыс в отдалённые сроки после операции (ч/з 12 час. и позднее), стимулирующего действия простагландинов не проявлялось. В срезах бычьих надпочечников ПГ-Е 1 и ПГ-Е 2 на 50-100% увеличивали образование альдостерона, кортикостерона и кортизола.

Одновременно наблюдалось повышение содержания цАМФ ПГ-А и ПГ-F были неактивны.

Пуромицин и отсутствие в среде Са 2+ подавляло действие ПГ-Е. Действие простагландинов на щитовидную железу . В щитовидной железе различных животных и в том числе человека, простагландины имитируют многообразные биологические эффекты ТТГ. Простагландины, особенно ПГ-Е, стимулирует образование коллоида, окисление глюкозы, связывания йода с белком. Так же как и ТТГ простагландины увеличивают в щитовидной железе содержание цАМФ, активируя аденилциклазу.

Другие влияния простагландинов.

Характеризуя действие простагландинов в некоторых неэндокринных органах, прежде всего следует отметить влияние их на сокращение гладкомышечной ткани различных органов: матки, яйцевод, желудочно кишечного тракта, бронхов, кровеносных сосудов, сердца и др. На гладкой мускулатуре отчетливо проявляется одна из характерных особенностей простагландинов: зависимость направленности действия от строения и дозы соединения, от состояния ткани, условий постановки опытов. Так ПГ-Е 1 и ПГ-Е 2 стимулируют сокращение проксимальных участков фаллопиевых труб женщин и расслабляют дистальные. «Ин витро» ПГ-Е и ПГ-В снижают амплитуду и частоту сокращений полосок небеременной матки и усиливают подвижность беременной матки. «Ин виво» все простагландины, в том числе и ПГ-Е, оказывают только стимулирующее действие.

Способность простагландинов влиять на сократительную активность матки легла в основу их использования в акушерстве для стимуляции родовой деятельности и искусственного прерывания беременности. Так же простагландины применяют для подавления секреции желудочного сока, образованию пепсина и соляной кислоты.